Giudizio della Commissione per l’attribuzione del Premio Galileo Galilei dei Rotary Club Italiani Anno 2017 Sezione Scienze mediche
Verbale della Giuria designata dal Rettore dell’Università di Pisa Prof. Paolo Maria Mancarella:
Professori: Michel Burnier – Josè Redon – Reinhold E. Schmidt
Antonio Pieretti, Presidente
Saverio Sani, Segretario
Il professor Lorenzo Moretta, Professore Ordinario di Patologia Generale e Patofisiologia presso la Scuola Medica dell’Università di Genova, è stato Direttore Scientifico dell’Istituto G. Gaslini fino al luglio 2015. Attualmente è Direttore dell’Area Immunologica e del Dipartimento di Laboratori e Immunologia Diagnostica presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.
Il professor Moretta ha compiuto studi fondamentali nell’immunologia tali da porre le basi per comprendere le malattie che interessano il sistema immunitario come immunodeficienze e malattie autoimmuni: egli ha individuato le sub-popolazioni di linfociti T negli esseri umani.
Un contributo fondamentale è stata la definizione dei meccanismi che regolano la funzione delle cellule NK (capaci di uccidere le cellule tumorali) grazie alla scoperta di recettori inibenti specifici per le molecole di HLA classe I (denominate KIR) e dei recettori responsabili dell’attivazione della cellula NK e per l’induzione dei processi di uccisione delle cellule tumorali.
I geni che codificano questi recettori sono stati clonati nel laboratorio del professor Moretta. Nel complesso sono state identificate e clonate dal suo gruppo di 15 nuove molecole del recettore, tra cui la p46 che ha un’implicazione molto ampia per la nuova nomenclatura delle cellule linfoidi innate.
Dopo la scoperta dei recettori NK da parte del gruppo Moretta, gli studi preclinici e clinici hanno rivelato il ruolo principale delle cellule NK nell’eradicazione delle leucemie mieloidi acute nell’ambito del trapianto di midollo osseo. Il Prof. Moretta insieme ai suoi collaboratori ha mostrato che questo approccio è particolarmente efficiente anche in leucemie acute (linfoidi e mieloidi) ad alto rischio nei pazienti pediatrici, grazie alla definizione di un approccio adeguato che permette la selezione dei donatori più opportuni e, più di recente, a una nuova manipolazione delle cellule che consente l’infusione di entrambi i precursori emopoietici e delle cellule T e delle cellule N / T.
Nel complesso, le scoperte del professor Moretta e dei suoi collaboratori hanno avuto un notevole impatto sulla ricerca sul cancro, grazie alle loro ben definite applicazioni di immunoterapia delle leucemie e anche di tumori solidi.
Il professor Moretta è autore di oltre 640 pubblicazioni in extenso in prestigiose riviste e libri internazionali ed è stato il più citato ricercatore italiano della letteratura scientifica in un periodo di dieci anni.
L’IF totale è superiore a 3800, il numero totale di citazioni è superiore a 57.000 (Google Scholar). Il professor Moretta si trova altresì nell’elenco ISI di “Scienziati altamente citati”, che include solo un numero limitato di ricercatori italiani. Il suo indice H è 126.
Questi dati rappresentano un importante indicatore del notevole impatto degli studi del professor Moretta sulla ricerca biomedica internazionale.
Il professor Moretta è nel consiglio redazionale di numerose riviste internazionali: Trends in Immunology, European Journal of Immunology, Immunologia Internazionale, Immunologia Letters, Immunologia Umana, Journal of Hematology. E’ membro dell’Accademia Europaea dal 2000 e Membro dell’Accademia dei Lincei dal 2009. Dal 2003 è membro Ordinario di EMBO. Il professor Moretta è solitamente invitato a partecipare alle principali riunioni internazionali e nazionali come relatore e / o presidente di riunioni e sessioni plenarie. E’ stato spesso invitato a proporre candidature per il Premio Nobel per la medicina e la fisiologia e per altri prestigiosi premi internazionali.
Ha ricevuto un notevole numero di premi importanti, quali ad es. il Premio “Novartis” per l’Immunologia di base 2001, Riconoscimento quale “Eminente Studioso Italiano” Università di Genova 2004, il premio «Guido Venosta» (FIRC / AIRC) per la ricerca sul cancro (Roma) 2006 e il Premio «L’altra Italia – vite da Premio »2014
Sulla base di questi prestigiosissimi risultati scientifici riguardanti il ruolo dell’immunologia nella patogenesi, prevenzione e terapia delle diverse patologie umane, la Giuria all’unanimità propone di assegnare il XII premio Galileo Galilei per le Scienze dei Rotary Club Italiani al Prof. Lorenzo Moretta.
Pisa, Aula Magna dell’Università 7 ottobre 2017.
Lorenzo Moretta
Dalle cellule e dalle molecole alla cura di leucemie “incurabili”
… la storia di un immunologo, lunga e difficile, piena però di soddisfazioni
Illustri Governatori e Presidenti del Rotari, Presidente e Membri della Giuria, Autorità della città di Pisa e della sua prestigiosa Università, Vi ringrazio per l’onore di avermi conferito questo premio molto importante intitolato a Galileo Galilei. Pisano di nascita, Galilei è il vero padre della scienza moderna. Infatti, oltre alle numerose, grandissime scoperte in Astronomia e Fisica, ha introdotto il metodo scientifico della ricerca. Per questo non posso nascondervi un notevole imbarazzo ed un senso di assoluta inadeguatezza nel ricevere un premio intitolato ad un vero gigante della Scienza.
Sono un immunologo, anche se le mie primissime esperienze scientifiche ed accademiche sono state nel campo della Microbiologia presso l’Università di Genova. Credo che le nozioni acquisite durante la mia tesi di Laurea in Medicina e Chirurgia e nei primi anni post-Lauream siano state molto utili per le mie ricerche in Immunologia. Infatti, il sistema immunitario dei vertebrati contemporanei e dell’uomo è il risultato dell’evoluzione progressiva di sistemi di difesa primordiali contro agenti patogeni, appunto contro batteri, virus e parassiti. Anche se la difesa contro agenti infettanti è la ragione principale dell’esistenza e della complessità del nostro sistema immunitario, questo è anche in grado di controllare sul nascere lo sviluppo della maggior parte dei tumori, quella che viene definita “immunosorveglianza immunologica dei tumori”. Ma siamo anche in grado di sfruttarne la capacità tumoricida come arma contro il cancro. Oggi vi illustrerò un esempio mirabile di come sia stato possibile curare leucemie “incurabili” grazie a particolari “cellule soldato” del nostro sistema immunitario.
Come accennato prima, il sistema immunitario dell’uomo è molto complesso, frutto di una continua evoluzione per difenderci sempre meglio dagli agenti patogeni e garantire la sopravvivenza della specie. Pensate che, solo i linfociti, le cellule più evolute del sistema immunitario, nell’uomo hanno una massa complessiva corrispondente a quella del nostro cervello o del fegato (circa 1.5kg!) e che il loro numero è di circa 1500 miliardi!
I linfociti T e B garantiscono la sofisticata immunità specifica, mentre un altro grande esercito di cellule difensive di pronto intervento (macrofagi, granulociti, cellule dendritiche, cellule NK ecc…) sono responsabili dell’immunità innata, in grado di bloccare e spegnere sul nascere la maggior parte delle infezioni da noi contratte. Il sistema immunitario è molto integrato e controllato/diretto in maniera mirabile. Per questo viene paragonato ad un’orchestra sinfonica, ed è per me un piacere ed un onore che il Premio Galilei mi sia assegnato insieme alla Prof. Margaret Murata, una illustrissima musicologa!
Le mie ricerche sono, da molti anni, focalizzate sulle cellule natural killer (NK). Queste cellule sono simili ai linfociti, un po’ più grandi e già pronte ad uccidere. In questa prima immagine vedete una cellula NK nel sangue, insieme ai globuli rossi. Il suo “armamentario” da killer è rivelato dai numerosi granuli nel citoplasma che contengono enzimi in grado di distruggere un bersaglio (cellula, batterio o parassita). Quest’altra immagine tridimensionale vi dimostra come la superficie esterna di una cellula NK sia molto frastagliata, quindi più estesa, in grado di garantire migliori scambi ed interazioni. Le due immagini seguenti mostrano cellule NK mentre attaccano (e distruggono) una cellula tumorale.
Ma come è possibile per una cellula NK distinguere una cellula sana da una cellula tumorale? La spiegazione è illustrata nell’immagine seguente (molto schematizzata!). ed è il frutto di ricerche compiute dal mio gruppo, in collaborazione con quello di mio fratello Alessandro, Professore di Istologia presso l’Università di Genova. Abbiamo, infatti, scoperto sia i principali recettori attivatori che quelli inibitori specifici per antigeni di istocompatibilità (HLA-I).
La funzione delle cellule NK dipende dal bilanciamento tra i segnali di segno opposto trasmessi da questi recettori. Ma vediamo più in dettaglio perché le cellule NK sono in grado di distinguere tra cellule normali e tumorali o infettate da virus. Quelle sane hanno sulla loro superficie antigeni HLA-I (che innescano un segnale mediato dai recettori inibitori). La cellula NK quindi non uccide una cellula normale. Un ulteriore “meccanismo di sicurezza” è dato dal fatto che le strutture riconosciute dai recettori attivatori non vengono espressi da cellule sane allo stato di riposo. Peraltro, queste proteine “di allarme” vengono esposte sulla superficie di cellule “stressate” (in seguito ad attivazione, proliferazione, ecc…). Tuttavia, se si tratta di cellule sane, queste avranno anche antigeni HLA-I che, interagendo con i recettori inibitori, “stoppano” la cellula NK, evitando così che questa danneggi cellule comunque sane. La situazione cambia nel caso di cellule tumorali. Queste, al pari di cellule sane “stressate”, hanno sulla superficie proteine “di allarme” che interagiscono con i recettori attivatori. Le cellule tumorali, però, perdono spesso antigeni HLA-I. Come conseguenza il segnale di attivazione non sarà contrastato da un segnale inibitorio. La cellula NK quindi verrà attivata e svolgerà il suo programma funzionale (uccisione della cellula tumorale e produzione di citochine pro-infiammatorie). Per gli addetti ai lavori, la struttura molecolare dei vari recettori da noi scoperti è illustrata nelle due figure successive.
Detto questo, vi illustro ora una applicazione importantissima delle cellule NK nella terapia di leucemie ad altissimo rischio di mortalità. Vediamo nelle prossime diapositive immagini di queste leucemie: una linfoide acuta e una mieloide acuta, rispettivamente. In questi strisci di sangue, potete capire il numero elevato di queste cellule, di aspetto veramente inquietante.
La cura elettiva per pazienti affetti da queste gravissime malattie è il trapianto di midollo, o meglio di cellule staminali emopoietiche (CSE). Tuttavia, come ben sapete, i trapianti richiedono una compatibilità (che riguarda appunto gli antigeni di istocompatibilità HLA). Purtroppo però solo per due pazienti su tre si trova un donatore compatibile. Quindi per molti pazienti non c’erano altre opzioni terapeutiche efficaci, e la loro prognosi era purtroppo infausta. Nel tentativo di superare questa grave difficoltà, Ricercatori Italiani dell’Università di Perugia hanno messo a punto un trapianto particolare “da genitore”.
I genitori sono compatibili con i figli solo per il 50% del loro patrimonio genetico. Quindi di fatto sono incompatibili. Con le tecniche di trapianto standard, il paziente è a fortissimo rischio di una reazione di rigetto contro l’ospite (GvH) mortale. Dato però che questa reazione è dovuta ai linfociti T del donatore (del trapianto), il nuovo protocollo di trapianto ha previsto l’isolamento delle CSE, purissime, evitando soprattutto la contaminazione con linfociti T.
I risultati davvero eccezionali (∼60% di guarigione) data la gravità della malattia, sono dovuti alle cellule NK, sviluppatesi dalle CSE nel giro di alcune settimane. Data la nostra esperienza sulle cellule NK, in collaborazione con il Prof. Franco Locatelli, abbiamo deciso di applicare questo nuovo trapianto ai bambini e agli adolescenti con gravi forme di leucemia acuta (la leucemia è il tumore pediatrico più frequente). I risultati sono stati davvero eccellenti per le leucemie linfoblastiche (oltre il 60% di guarigione), ma meno per quelle mieloidi acute (poco più del 30% di guarigione). La maggior parte dei decessi si verificava nelle prime 8-10 settimane, proprio il tempo necessario per lo sviluppo dalle CSE di cellule NK efficaci, come potete vedere nella figura seguente. A questo punto, ci siamo chiesti perché non trapiantare direttamente, insieme alle CSE, anche le cellule NK del donatore? Questo avrebbe annullato la finestra di tempo necessario per lo sviluppo di cellule NK efficaci. Tra l’altro, il nuovo approccio di manipolazione del trapianto ci permetteva di infondere anche un’altra popolazione cellulare con attività anti-leucemica, i linfociti Tγδ. La nostra intuizione è stata confortata da un successo, forse insperato: oltre il 70% dei pazienti era guarito dalla leucemia, compresi i pazienti con leucemia mieloide acuta. Uso il termine guarito perché, se guardate questa immagine con le curve di sopravvivenza, potete vedere che, dopo qualche mese, si raggiunge un plateau e non ci sono più decessi. Il risultato è davvero eccezionale e i dati più recenti dimostrano che c’è ancora spazio per salvare più bambini affetti da queste terribili malattie. Le nostre ricerche sono ora dirette anche ai tumori solidi, sia dei bambini che degli adulti.
Come avete ben compreso, il percorso che ha portato a questi importanti risultati è stato possibile grazie a studi di base che hanno chiarito il funzionamento delle cellule NK e permesso di capire come potevamo utilizzarle al meglio per il beneficio dei pazienti. È stata davvero una grande soddisfazione!
Oggi io sono qui a ricevere un premio importante, ma in realtà lo considero un riconoscimento per i molti collaboratori, alcuni dei quali mi hanno accompagnato nel mio lungo cammino di ricerca e di vita. Altri hanno sviluppato con successo le loro ricerche all’estero. Devo poi ricordare che il premio è anche un riconoscimento per l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) che ha sostenuto, in gran parte, le nostre ricerche e le Istituzioni dove ho lavorato, in particolare il Ludwig Institute for Cancer Research di Losanna, l’Università di Genova, dove ho fatto i miei primi passi e dove sono stato poi Professore Ordinario per oltre 25 anni, e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, dove ora dirigo il Dipartimento di Immunologia.
Ancora grazie alle Autorità e a tutti Voi per l’attenzione e per questo importante riconoscimento!
Prof. János Kelemen